日期:2025-11-03 作者:范艳华 来源:贵州省化学合成药物研发利用工程技术研究中心 点击:
近日,365体育平台中药功效成分发掘与利用全国重点实验室汤磊/范艳华团队在国际期刊《Journal of Advanced Research》(中科院一区TOP期刊,影响因子13.0)上发表研究论文《Orthosteric-allosteric dual inhibitors of PI5P4Kγ with potent antitumor activity in non-small cell lung cancer》,发现一类针对PI5P4Kγ的正构-变构双位点抑制剂,该抑制剂在NSCLC模型中表现出显著的抗肿瘤活性。

NSCLC是一种最普遍且高侵袭性的癌症,占肺癌的85%,目前仍然是死亡率最高的癌症之一。尽管靶向治疗取得了进展,但许多NSCLC患者缺乏持久的治疗方法,这凸显了对新的药物靶点的需求。磷脂酰肌醇-5-磷酸4-激酶(PI5P4Ks)是一类脂质激酶,对磷脂酰肌醇4,5-二磷酸的合成有重要作用,其中PI5P4Kγ是PI5P4Ks三种亚型中的激酶活性较弱的一种亚型。近年来,随着PI5P4Kγ对肿瘤细胞生存、自噬和免疫等生理过程的重要调控作用被证实,引起了研究人员的广泛关注。研究证实,当敲除PI5P4Kγ时,不仅不影响小鼠的生长发育、代谢机能及其寿命,而且还能增强小鼠免疫功能,表明PI5P4Kγ具有较高的靶点安全性。目前靶向PI5P4Kγ的选择性抑制剂的研究较少,已知的PI5P4Kγ抑制剂主要针对其正构位点及变构口袋设计,然而,此类PI5P4Kγ抑制剂在抗肿瘤活性方面仅显示出微摩尔效价(IC50>1.0 μM),而且缺乏体内验证,因此迫切需要开发新的PI5P4Kγ抑制剂来全面评估PI5P4Kγ抑制剂作为新型肿瘤治疗药物的潜力。

汤磊/范艳华团队选择以PI5P4Kγ晶体结构(PDB: 8BQ4)作为受体,采用分子对接虚拟筛选策略,从实验室自建化合物库的1000化合物中筛选出苗头化合物7m。随后采用基于分子动力学模拟和构效关系分析,经多轮结构优化,最终获得高选择性PI5P4Kγ抑制剂n40。化合物n40不仅对PI5P4Kγ也表现相互纳摩尔水平高亲和力(Kd=6.5 nM),同时具有高选择性(对α和β两种亚型的选择性超过3000倍)。此外,其在PI5P4Kγ高表达的NSCLC细胞中显示出更高的抗增殖活性(IC50=37nM)。n40与PI5P4Kγ的复合物共晶结果显示,n40能同时结合到PI5P4Kγ的正构位点和一个新的变构口袋。机制研究表明,n40以PI5P4Kγ依赖的方式诱细胞周期阻滞和凋亡,抑EMT及PI3K/AKT/mTOR信号通路。在体内移植瘤中,n40表现出大于60%的抑瘤率,且未观察到明显的毒性。

综上所述,n40是首个以PI5P4Kγ变构-正构双位点的抑制剂,同时具有强效的抗NSCLC活性,可为相关患者提供新的治疗选择。
该研究由贵州医科大学汤磊/范艳华团队完成,并获得中国科学院上海药物研究所许叶春研究员和赵文峰副研究员的大力支持。贵州医科大学药学院博士研究生熊亮为论文第一作者,范艳华研究员与汤磊教授为共同通讯作者。
该研究工作获得国家自然科学基金(82360674,82574270)、贵州省自然科学基金项目(QKH-zk[2022]030)、贵州省高层次创新人才基金([2024]015),GCC[2023]002)和中药功效成分发掘与利用全国重点实验室(JBGS-FAMP202302)基金资助。
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